2007년 - Tilg & Day: 알코올성 간질환의 LPS-장간축 가설

Management strategies in alcoholic liver disease

Herbert Tilg and Christopher P. Day · Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology · 2007 · Vol 4 · No 1 · pp. 24-34

알코올성 간질환에서 endotoxin(LPS)-CD14/TLR4-TNF 축을 임상 리뷰 문맥에서 강한 병인 축으로 전면화하고, 장-간 축 해석을 치료 전략 논의와 연결한 핵심 리뷰.

Lieber의 선행 가설: 산화 스트레스 축

알코올성 간질환(ALD)과 관련해 Charles S. Lieber가 강하게 밀어붙인 축은 장-간 축 자체보다 먼저, CYP2E1 유도와 활성산소(oxidative stress) 병태생리였습니다.

Lieber의 핵심 논지는 다음과 같습니다.

만성 음주가 microsomal ethanol oxidizing system(MEOS), 특히 CYP2E1을 유도한다.
이 과정에서 free radical 생성과 glutathione 고갈이 증가한다.
결과적으로 지질과산화 및 간세포 손상이 진행된다.

즉, Lieber의 주장은 "독성 신호의 핵심이 산화 스트레스 축에 있다"는 데 더 가까웠습니다.

그러나 임상은 단순하지 않았다

그렇다면 Lieber가 제시한 산화스트레스 축을 표적하면 임상적으로 성공했을까요? 대표적으로 시도된 물질 중 하나가 **PPC (polyenylphosphatidylcholine)**였습니다.

임상 가설은 명확했습니다.

가설: CYP2E1 관련 산화스트레스와 지질과산화를 낮추면 섬유화 진행이 느려질 것이다.
개입: VA 다기관, 무작위, 이중눈가림, 위약대조 임상에서 PPC를 2년 투여.

하지만 주요 임상 결과는 기대와 달랐습니다.

섬유화 진행의 1차 평가지표에서 PPC는 위약 대비 유의한 개선을 보이지 못했습니다.
일부 생화학 지표(특정 하위군) 개선 신호는 있었지만, 질병 진행 자체를 확실히 바꾸지는 못했습니다.

즉, "산화스트레스는 중요하지만 단일 항산화 접근만으로 ALD 진행을 안정적으로 역전시키기 어렵다"는 교훈이 남았습니다. 이 지점에서 Tilg & Day의 메시지(금주, 영양치료, 합병증 관리의 다축 접근)가 더 강하게 부각됩니다.

알코올 독성만으로는 설명이 충분하지 않습니다

알코올성 간질환(ALD)은 오랫동안 알코올의 직접 독성과 산화 스트레스에 의해 발생하는 질환으로 이해되어 왔습니다. Lieber의 고전적 연구는 장기간 알코올 섭취가 충분한 영양 상태에서도 지방간을 유도할 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 지방간은 대부분 가역적입니다. 금주하면 수주 내에 호전되는 경우가 많습니다.

문제는 일부 환자에서 지방간이 알코올성 간염(ASH)과 간경변으로 진행한다는 점입니다. 동일한 음주량에도 질병의 진행 양상이 다른 이유는 무엇입니까? Tilg와 Day의 2007년 리뷰는 그 핵심을 **장-간 축과 LPS(endotoxin)**에서 찾고 있습니다.

만성 음주로 인한 장 유래 LPS 유입, Kupffer cell의 CD14-TLR4 활성, TNF·IL-1·IL-6 증가, CYP2E1/산화스트레스, 간성상세포 활성화와 섬유화로 이어지는 ALD 병인 흐름도 — **그림 1.** Tilg & Day(2007) 문맥에서 본 ALD 병인 흐름: 장 유래 LPS-CD14/TLR4 축과 CYP2E1-산화스트레스 축이 합쳐져 간성상세포 활성화와 섬유화를 촉진한다.

도식의 핵심은 Tilg & Day가 제시한 산화스트레스 축 + 선천면역 축의 결합입니다.
만성 음주는 ROS를 증가시키고 항산화 방어를 낮춰 oxidative stress를 강화합니다. 이 과정에서 lipid peroxidation과 반응성 aldehyde가 늘어나 막 손상과 염증·섬유화 신호를 밀어 올립니다. 또한 hydroxyethyl radical과 acetaldehyde는 GSH와 결합해 free-radical scavenging 능력을 더 약화시킵니다.

동시에 장 유래 endotoxin(LPS)은 CD14/TLR4 경로를 통해 Kupffer cell을 자극하고 TNF 축을 활성화합니다. 원문에서는 TNF뿐 아니라 TNF-inducible cytokine(IL-1, IL-8) 증가, 그리고 순환 TNF/가용성 TNF 수용체가 endotoxemia 및 질환 단계와 연관된다는 점을 함께 강조합니다.
또한 TNFR1 결손 마우스의 저항성, 항생제/lactobacillus로 endotoxemia를 낮췄을 때의 간손상 완화, Cd14 결손 마우스에서의 손상 감소가 제시되며, 장 유래 LPS-CD14 축이 초기 알코올성 간손상에 중요한 역할을 한다는 해석이 강화됩니다.

알코올은 먼저 장 장벽을 손상시킵니다

만성 음주는 장 점막의 투과성을 증가시킵니다. 그 결과 장내 Gram-negative 세균에서 유래한 LPS가 혈류로 유입됩니다. 이러한 상태를 endotoxemia라고 합니다.

즉, 알코올성 간질환은 단순히 간에 대한 독성 손상이 아니라, 장에서 시작된 면역 자극이 간으로 전달되는 과정입니다. 알코올은 간을 직접 공격하기보다, 장을 흔들어 LPS가 간으로 들어오도록 만드는 역할을 합니다.

LPS는 Kupffer cell을 통해 염증을 시작합니다

간으로 유입된 LPS는 Kupffer cell 표면의 CD14–TLR4 복합체에 결합합니다. 이 결합은 선천면역 반응의 시작점입니다. TLR4가 활성화되면 TNF-α, IL-1, IL-6와 같은 염증성 사이토카인이 분비됩니다.

그 결과 다음과 같은 변화가 발생합니다.

호중구 침윤 증가
간세포 손상 및 세포사멸
간성상세포(HSC) 활성화
섬유화 진행

특히 Cd14 결손 마우스에서 알코올 유도 간손상이 감소한다는 점은 LPS–CD14–TLR4 경로가 병태생리의 핵심임을 보여주는 강력한 근거입니다.

TNF는 단순한 지표가 아니라 병인 인자입니다

Tilg & Day는 TNF가 단순히 염증의 결과물이 아니라 실제 병인 인자임을 강조합니다. 혈중 TNF 및 TNF 수용체 농도는 질병의 중증도와 상관관계를 보입니다. 또한 TNF 수용체가 결손된 동물에서는 알코올 유도 간손상이 현저히 감소합니다.

더 나아가 장내 세균을 감소시키는 항생제 처치가 간손상을 완화시킨다는 연구 결과는 LPS가 upstream 자극이며 TNF가 downstream 효과기임을 명확히 보여줍니다.

산화 스트레스 가설에는 한계가 있습니다

산화 스트레스는 오랫동안 알코올성 간질환의 주요 기전으로 여겨졌습니다. 그러나 대규모 항산화제 임상시험에서 생존율 개선 효과는 명확히 입증되지 못했습니다.

이는 ROS가 질환의 일부에 기여할 수는 있으나, 단독 축으로 질환 전체를 설명하기 어렵다는 점을 시사합니다. 반면 LPS–TLR4–TNF 경로는 동물 모델과 임상 관찰에서 반복적으로 근거가 축적되었습니다.

Anti-TNF 치료의 실패는 무엇을 의미합니까

TNF가 병인 인자라면 이를 차단하는 것이 치료가 될 것처럼 보입니다. 실제로 초기 infliximab 연구에서는 간 기능 지표 개선이 관찰되었습니다. 그러나 고용량 병합요법에서는 감염 증가와 사망률 상승이 보고되었습니다.

이는 TNF가 병리적 염증을 유도하는 동시에, 숙주 방어에도 중요한 역할을 한다는 점을 보여줍니다. 완전한 차단은 면역 균형을 붕괴시킬 수 있습니다.

문제는 염증의 존재 자체가 아니라, 염증 반응의 과도한 증폭과 조절 실패입니다.

결론: Tilg & Day가 임상 문맥에서 LPS 축을 전면화한 의미

Tilg & Day의 2007년 리뷰에서 가장 충격적인 지점은, ALD를 해석할 때 다음 병인 축을 임상 논의의 중심으로 끌어올렸다는 점입니다.

알코올 → 장 장벽 손상 → LPS 증가 → CD14/TLR4 활성 → TNF 중심 염증 반응 → 간손상 및 섬유화

즉, 이 논문은 ALD를 단순 독성 질환으로만 보던 틀에서 벗어나, 장 유래 LPS 신호를 질환 진행의 핵심 경로로 읽는 관점을 강하게 정리했습니다.

이 관점은 이후 NAFLD 및 대사성 endotoxemia 연구로 확장되며, 간질환 이해의 패러다임 전환을 이끌었습니다.