류마티스 관절염에서 HMGB1은 어떻게 염증을 매개하는가? 2002년 Kokkola 논문 정리

HMGB1은 단순한 핵 단백질이 아니었다

고이동성군 박스 단백질 1(high mobility group box 1, HMGB1)은 원래 핵 내에서 DNA 결합과 전사 조절에 관여하는 단백질로 알려져 있었습니다. 그러나 1999년 이후 HMGB1이 염증을 유도하는 분자로 작용할 수 있다는 보고가 등장하면서, 이 단백질은 전혀 다른 의미를 갖게 됩니다.

2002년 R. Kokkola 등의 연구는 HMGB1이 류마티스 관절염(RA) 활막에서 실제로 세포외로 존재하며, 염증 매개자로 작동할 가능성을 제시한 초기 핵심 연구입니다.

정상 활막과 염증 활막의 HMGB1 분포는 다르다

연구진은 정상 쥐 관절과 실험적 관절염(adjuvant arthritis) 모델, 그리고 RA 환자 활막 조직을 비교 분석했습니다.

정상 관절에서는 HMGB1이 대부분 핵 내에 국한되어 있었습니다. 활막세포와 연골세포의 핵에서만 염색이 관찰되었고, 세포질이나 세포외 기질에서는 거의 검출되지 않았습니다.

그러나 관절염이 유도된 쥐와 RA 환자의 활막에서는 전혀 다른 양상이 나타났습니다. 다수의 단핵세포, 특히 대식세포로 보이는 세포에서 HMGB1이 세포질에 존재했고, 세포외 기질에서도 갈색 염색이 확인되었습니다.

이 결과는 HMGB1이 단순히 핵 내에 머무는 구조 단백질이 아니라, 염증 환경에서 세포외로 이동하거나 방출된다는 것을 의미합니다.

활액에서 확인된 고농도의 HMGB1

조직 염색뿐 아니라, 연구진은 RA 환자 15명의 활액을 분석했습니다.

그 결과 15명 중 14명에서 HMGB1이 검출되었고, 농도는 1.8–10.4 μg/ml에 달했습니다.

이는 단순 누출 수준이 아니라 생리적으로 의미 있는 농도입니다. 기존 연구에 따르면 이 농도 범위는 대식세포에서 TNF와 IL-1 생성을 유도하기에 충분합니다.

즉, RA 관절 내에서는 HMGB1이 실제로 염증 반응을 증폭시킬 수 있는 환경이 형성되어 있다는 뜻입니다.

HMGB1은 어떻게 방출되는가

논문은 HMGB1의 세포외 출현 경로를 두 가지로 제시합니다. 하나는 활성화된 단핵구/대식세포의 능동적 분비이고, 다른 하나는 괴사(necrosis) 세포에서의 수동적 방출입니다.

흥미로운 점은 HMGB1이 세포외로 존재하기 위해서는 반드시 세포질 이동이 선행되어야 한다는 점입니다. 실제로 RA 활막에서는 핵과 세포질 모두에서 염색이 관찰되었습니다.

이러한 소견은 HMGB1이 손상 연관 분자 패턴(damage-associated molecular pattern, DAMP)으로 작용할 수 있음을 시사합니다.

RAGE와의 연결

논문 후반부에서는 HMGB1이 당화 최종산물 수용체(receptor for advanced glycation end products, RAGE)에 결합해 NF-κB를 활성화할 수 있다는 기존 연구를 언급합니다.

당시에는 TLR4와의 직접적 연결은 아직 확립되지 않았지만, HMGB1–RAGE–NF-κB 축이 관절염 병인에 기여할 가능성이 제시되었습니다.

즉, 이 논문은 RA에서 DAMP 개념을 도입한 초기 단계의 연구로 볼 수 있습니다.

왜 이 논문이 중요한가

이 연구는 세 가지 점에서 의미가 있습니다. 첫째, 만성 염증 질환인 RA에서 세포외 HMGB1 존재를 체계적으로 보여주었습니다. 둘째, HMGB1 농도가 염증 유도에 충분한 수준임을 확인했습니다. 셋째, HMGB1 중화가 치료적 타깃이 될 수 있다는 가능성을 제시했습니다.

즉, 이 논문은 RA를 단순한 자가면역 질환이 아니라, 손상 신호(DAMP)가 지속적으로 염증을 증폭시키는 질환으로 재해석할 수 있는 근거를 제공했습니다.

결론

2002년 Kokkola 등의 연구는 HMGB1이 류마티스 관절염 활막과 활액에서 세포외로 존재하며, 염증을 매개할 수 있음을 보여준 초기 핵심 논문입니다.

이 연구는 이후 HMGB1–TLR4, HMGB1–NLRP3, 그리고 DAMP–TLR 축 연구로 확장되는 출발점이 되었습니다.

RA 병인 연구에서 HMGB1은 단순한 핵 단백질이 아니라, 만성 염증을 지속시키는 중요한 DAMP로 자리 잡게 됩니다.

참고문헌

Kokkola, R., et al. “High Mobility Group Box Chromosomal Protein 1: A Novel Proinflammatory Mediator in Synovitis.” Arthritis & Rheumatism, vol. 46, no. 10, 2002, pp. 2598–2603. https://doi.org/10.1002/art.10540.

Scaffidi, Paola, Tom Misteli, and Marco E. Bianchi. “Release of Chromatin Protein HMGB1 by Necrotic Cells Triggers Inflammation.” Nature, vol. 418, 2002, pp. 191–195.

Wang, Haichao, et al. “HMG-1 as a Late Mediator of Endotoxin Lethality in Mice.” Science, vol. 285, 1999, pp. 248–251.