2001년 Freeman·Honjo: PD-L2의 발견과 PD-1 억제 신호의 완성

PD-L1 이후에 남은 질문

2000년 PD-L1이 발견되면서 PD-1 억제 경로는 큰 윤곽을 드러냈습니다. 그러나 2000년 PD-L1이 발견되며 승전고를 울렸지만, 데이터에는 설명되지 않는 **'빈 공간'**이 있었습니다. PD-1이 발현되는 장소에 PD-L1이 없는 경우도 있었고, PD-L1을 인위적으로 막아도 면역 억제 현상이 지속되기도 했습니다. 이는 숨겨진 두 번째 열쇠, 즉 PD-L2의 존재를 암시하는 결정적인 복선이었습니다., 일부 항원제시세포에서는 PD-L1을 차단해도 억제 신호가 완전히 사라지지 않았기 때문입니다. 이러한 관찰은 PD-1이 또 다른 리간드를 가질 가능성을 시사했습니다.

연구자들은 PD-1 억제 신호가 단일 분자에 의존하는 단순한 구조가 아닐지도 모른다고 생각하기 시작했습니다.

데이터베이스 속에서 발견된 또 하나의 후보

고든 프리먼(Gordon J. Freeman)과 혼조 다스쿠(Tasuku Honjo) 연구팀은 구조 기반 접근을 다시 시도했습니다. PD-L1의 Ig-V와 Ig-C 도메인 서열을 기준으로 GENBANK 데이터베이스를 검색하면서, 유사한 구조를 가진 또 다른 후보 유전자를 찾고자 했습니다.

그 과정에서 PD-L1과 아미노산 수준에서 약 40%의 서열 동일성을 공유하며, 구조적으로는 매우 흡사한 쌍둥이 분자가 데이터베이스 속에서 모습을 드러냈습니다. 이 유전자는 이후 **Programmed Death Ligand-2 (PD-L2)**로 명명되었습니다.

서열과 구조 예측을 통해 확인된 PD-L2는 Ig-V 유사 도메인과 Ig-C 유사 도메인을 모두 포함하는 type I transmembrane 단백질이었습니다. 구조적으로 보았을 때, 이는 전형적인 B7 계열 억제 리간드의 특징을 그대로 갖추고 있었습니다.

발현 패턴이 보여준 차이

PD-L2의 발현을 분석한 결과, 이 분자는 PD-L1과 완전히 동일하지는 않았습니다. PD-L2 mRNA는 태반, 비장, 림프절, 흉선 등에서 확인되었으며, 특히 IFNγ로 자극된 단핵구와 CD11c⁺ 수지상세포에서 강하게 유도되었습니다.

PD-L1이 온몸의 세포에서 폭넓게 나타나는 '범용 브레이크'라면, PD-L2는 **수지상세포나 대식세포처럼 면역 반응을 지휘하는 특정 세포에 집중된 '특수 브레이크'**였습니다. 이는 PD-1 시스템이 상황에 따라 얼마나 정교하게 면역을 조절하는지 보여주는 증거였습니다. 이는 PD-L2가 특정 염증 환경이나 전문 항원제시세포와의 상호작용에서 중요한 역할을 할 가능성을 암시했습니다.

PD-1과의 결합, 그리고 억제 기능의 확인

연구팀은 PD-L2를 발현한 세포에 PD-1–Ig 융합단백질을 처리하여 직접적인 결합을 확인했습니다. 또한 PD-L2가 코팅된 plate에서 T세포를 자극한 뒤, anti-CD3 조건에서 IL-2 생산과 세포 증식을 측정했습니다.

그 결과 PD-L2는 PD-1과 직접 결합했으며, TCR 신호가 존재하는 상황에서 IL-2 생성과 T세포 증식을 유의하게 억제했습니다. 기능적으로 PD-L2는 PD-L1과 거의 동일한 억제 효과를 나타냈습니다.

이로써 PD-1 억제 신호는 PD-L1 하나가 아니라 PD-L1과 PD-L2라는 두 리간드에 의해 매개되는 이중 리간드 시스템임이 처음으로 명확히 규명되었습니다.

PD-1 축의 완성

2000년 PD-L1의 발견이 PD-1 경로의 시작이었다면, 2001년 PD-L2의 발견은 그 축을 완성하는 단계였습니다. PD-1은 하나의 리간드에만 의존하는 단순한 억제 수용체가 아니라, 서로 다른 발현 패턴과 생리적 맥락을 가진 두 리간드와 상호작용하는 다층적 조절 시스템이었습니다.

이 발견은 말초 면역관용(peripheral tolerance)의 분자적 모델을 더욱 정교하게 만들었고, 이후 종양 미세환경에서 PD-L2의 역할을 연구하는 기반이 되었습니다. 이 발견은 훗날 왜 PD-L1 항체보다 PD-1 항체가 때로 더 강력한 효과를 내는지(PD-L1과 PD-L2를 동시에 차단하기 때문)를 설명하는 중요한 이론적 근거가 되었습니다.

일반인을 위한 정리

PD-L1이 PD-1의 첫 번째 짝이었다면, PD-L2는 두 번째 짝이었습니다. 두 분자는 비슷한 구조를 가졌지만, 발현되는 환경과 세포는 완전히 동일하지 않았습니다. PD-1은 이 두 리간드와 결합해 T세포의 과도한 반응을 조절합니다.

2001년 PD-L2의 발견은 면역관문이 단순한 스위치가 아니라, 상황에 따라 작동 강도가 달라지는 정교한 조절 장치임을 보여준 중요한 전환점이었습니다.

참고문헌

Freeman, Gordon J., et al. “Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Second B7 Family Member, PD-L2, Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation.” Journal of Immunology, vol. 168, no. 2, 2001, pp. 554–560. https://doi.org/10.4049/jimmunol.168.2.554

Keir, Matthew E., et al. “PD-1 and Its Ligands in Tolerance and Immunity.” Annual Review of Immunology, vol. 26, 2008, pp. 677–704. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.26.021607.090331

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