햅텐의 발견

1963년에 Zoltan Ovary와 Baruj Benacerraf는 토끼의 이차 면역 반응을 연구하면서, 항체를 만들 때, 작은 분자의 햅텐을 큰 단백질 운반체로 결합시켜 면역을 하면, 햅텐에 반응하는 항체가 오직 첫 번째와 동일한 운반체 단백질에 결합해서 부스팅 할때만 항체가 증가한다는 것을 명확히 보여주었습니다. 또한, 만약 부스팅할 때, 운반체 단백질만 사용된다면, 햅텐에 대한 기억 반응은 일어나지 않습니다. 결국, 이 현상은 “운반체 효과”라고 불리게 되었지만, 당시 이 현상의 기초 원리는 알 수 없었습니다.

헵텐은 최근 면역학 책에서 거의 안 보이기도 하지만 초기 면역학 연구에서는 매우 중요한 역할을 했습니다. 작은 분자이기 때문에 이 분자에 결합하는 매우 특이적인 항체만 만들어지 때문에 면역학 연구에서 많이 사용했습니다.

참고로 케리어단백질에 연결된 햅텐은 의약품으로도 개발되었는데, 과거 히스토불린이라는 약은 히스타민을 항체(면역글로불린 G)에 결합한 물질로 이것을 접종하면 히스타민에 대한 항체가 만들어집니다. 히스타민은 기관지 천식, 만성 두드러기 등에서 가려움증을 유발하는 물질이기 때문에 이것을 줄여줄 경우 증상이 완화될 수 있습니다. 이 치료제는 오래전에 개발되었지만, 대부분의 천식 환자들에게 그렇게 유명하지 않은 것으로 볼 때 큰 효과는 없었다고 봅니다.

막스 쿠퍼의 T세포 및 B세포의 구분

이러한 배경 속에서, 1965년 막스 쿠퍼가 닭에서 수행한 연구로 림프구가 2가지 종류가 있다는 것을 밝혔습니다.

그 전에 배경 지식부터 알아보겠습니다.

파브리키우스 낭은 17세기에 이탈리아의 해부학자인 파브리키우스 (Hieronymus Fabricius ab Aquapendente)에 의해서 조류의 항문(총배설강) 부분에서 작은 낭이 발견되었습니다. 당시에 그는 이것이 아마도 난자와 관련되어 있을 것이라고만 추정했을 뿐 이 기관의 정확한 기능이나 중요성을 잘 몰랐습니다.

파브리키우스 낭의 면역학적 중요성은 20세기에 들어서야 밝혀졌습니다. 1950년대에 브루스 글릭(Bruce Glick)은 이르러서야 과학자들은 이 기관이 조류의 면역 시스템에서 중요한 역할을 한다는 것을 이해하기 시작했습니다. 특히, B림프구의 발달에 필수적인 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. 이 발견은 면역학 분야, 특히 적응 면역에 대한 이해를 크게 발전시켰습니다.

조류의 파브리키우스 낭(Bursa of Fabricius), 즉 맹장과 유사한 위장관의 림프구가 풍부한 돌출부는 항체 생성 세포의 전구체의 기원지임이 우연히 발견되었습니다.

1952년 12월, 브루스 글릭은 오하이오 주립대학교에서 중요한 발견을 했습니다. 그는 부르사 파브리키우스(Bursa of Fabricius, BF)라는 새들의 면역 기관이 부화 후 처음 3주 동안 가장 빠르게 성장한다는 것을 입증했습니다. 이 발견은 BF의 기능과 중요성에 대한 새로운 이해를 가져왔고, 글릭은 BF의 성장이 면역계에 미치는 영향을 더 깊이 연구하기로 결심했습니다.

이에 따라 글릭은 BF가 면역계에서 하는 역할을 더 잘 이해하기 위해서는 BF를 제거하는 실험, 즉 부르사절제술(BSX)을 수행해야 한다고 생각했습니다. 그는 BF가 가장 활발히 성장하는 이 초기 시기에 BF를 제거하는 것이 BF의 기능을 연구하는 데 있어 가장 효과적일 것이라고 판단했습니다.

1954년, 대학원생 티모시 S. 창이 살모넬라에 대한 항체를 개발하기 위해 새들이 필요했습니다. 그는 사용할 수 있는 새들을 찾았지만, 유일하게 얻을 수 있는 새는 글릭의 닭뿐이라서 글릭의 연구에 사용되는 새들을 사용하기로 결정했습니다. 창은 6개월 된 암닭들에게 살모넬라 O항원을 주사하여 높은 항체 지수를 가진 혈청을 얻고자 했습니다. 그러나 예상과 달리, 이 실험에 사용된 몇몇 암닭들이 죽었고, 살아남은 암닭들 중 어느 것도 항체를 생성하지 못했습니다.

이상한 결과에 대한 조사 과정에서, 창과 글릭은 모든 실험용 암닭들이 BF의 빠른 성장 기간 동안 부르사절제술(BSX)을 받았다는 사실을 발견했습니다. 이는 면역계의 발달에 있어서 BF의 중요성을 강조하는 결정적인 증거였습니다. BF가 제거된 이 암닭들은 정상적으로 항체를 생성할 수 없었던 것입니다. 이 발견은 글릭과 창에게 BF가 닭들의 면역계에서 중요한 역할을 한다는 것을 확신시켰고, 면역학 연구에 있어 중대한 발전이었습니다. 그는 이곳에 있는 세포를 bursa of fabricius의 이름을 따서 B세포라고 이름을 붙였습니다. 후에 사람에게는 이러한 조직이 없으며, 닭의 B세포가 만들어지는 곳이 골수라는 것이 밝혀졌고, 골수도 영어로 Bone Marrow 이기 때문에 B로 시작했기 때문에 B세포라고 붙인 이름을 바꾸지 않아도 되었습니다.

쿠퍼의 B세포와 T세포의 기능 확인

쿠퍼는 갓 부화한 닭에서 부르사 파브리키우스(파브리키우스 낭) 절제, 흉선 절제 또는 둘 다를 시행한 후, 이들 닭들의 면역계가 어떻게 발달하는지 관찰했습니다. 그의 연구는 닭의 면역 반응이 어떻게 다른지 보여줍니다. 닭의 흉선에서 발달하는 림프구는 주로 세포 면역 반응, 즉 피부 이식 거부, 지연된 과민성 반응(특정 물질에 대한 반응이 느리게 나타나는 면역 반응), 그리고 이식편 대 숙주 반응(이식된 조직이 숙주의 몸에서 반응하는 현상) 등에 관여합니다. 이런 반응들은 주로 흉선에서 발달하는 작은 림프구와 림프절의 특정 부위에서 일어납니다.

반면에 부르사 파브리키우스에서 발달하는 림프구는 항체 생성에 중요한 역할을 합니다. 이 림프구는 림프절의 구조적 부분인 배중심에서 크게 발달하고, 형질 세포(항체를 생성하는 세포)를 포함합니다. 이들은 면역글로불린(항체의 일종) 생성을 통해 면역 반응을 일으킵니다.

쿠퍼와 그의 팀은 또한 흉선을 제거하고 방사선 조사를 받은 닭이 일반적인 항체(특히 IgM 및 IgG) 수준을 유지하면서도 일부 특정 항원에 대해서는 덜 반응한다는 것을 발견했습니다. 이러한 항원들은 ‘흉선 의존적’ 또는 ‘T-의존적’ 항원으로 분류되며, 주로 단백질 형태의 항원에 해당합니다. 반면에, 다당체나 지질과 같은 항원들은 흉선의 도움 없이도 항체가 생성될 수 있습니다. 이 연구는 닭의 면역계가 어떻게 다양한 항원에 반응하는지 이해하는 데 도움을 주었습니다.

BF의 인자의 발견

1965년은 또한 이종항원에 자극받은 백혈구가 생성하는 항원 비특이적인 자극 활성에 대한 첫 보고가 있었습니다. 두 연구 그룹이 동시에 이종 혼합 림프구 배양이 “blastogenic factor”를 생성한다고 보고했습니다. 이 두 그룹의 연구 논문은 네이처 지에 연속으로 실려 있었으며,  blastogenic factor라는 말은 나중에 림포카인으로 변경되고 당시 이들이 발견한 림포카인은 IL-2라고 알려졌습니다. 위의 blastogenic factor는 우리 말로 번역한다면 blast가 아세포로 번역되므로 아세포 생성인자 로 번역할 수 있습니다. 또한, 자극물질에 의해 자극된 백혈구 배양 상등액에서 인터페론과 유사한 항바이러스 활성이 발견되었습니다. 후에 이 물질은 인터페론 감마로 명명됩니다.

이러한 발견들은 당시 대부분의 면역학자들의 볼 때 상당히 이례적이었는데, 이는 그러한 항원 비특이적 활동이, 후에 림포카인이라고 불리게 된 물질에 의한 활성이, 어떻게 항원 특이적인 적응 면역에 참여할 수 있는지 명확하지 않았기 때문입니다. 이 때문에 림포카인은 이차적인 역할로 간주되었으며, 항원에 의해 시작된 과정을 단순히 증폭하는 것으로 생각되었습니다. 당시 림포카인이 특정 항원에 대한 적응 면역 반응에 필수적이며, 면역 조절에 중요할 수 있다는 것을 아무도 예상하지 못했습니다.