TLR4에는 LPS만 결합하는 것이 아니라, 우리 몸에서 유래된 일부 물질도 결합할 수 있습니다. 뿐만 아니라 LPS 자체가 우리 몸에 미치는 영향은 매우 큽니다. LPS와 LPS처럼 TLR4에 결합하는 물질들이 우리 몸에 미치는 영향을 간단히 정리해보겠습니다.

주의할 것은 LPS가 아래의 질병의 주 발병원인이 아니라 악화인자라는 것이기 때문에 LPS에 대한 대응은 치료의 보조수단이며, 모든 치료는 의사의 조언에 따라야 합니다.

패혈증의 주원인 물질

패혈증의 원인은 다양하지만, 미생물에 의한 패혈증의 상당수가 LPS에 의한 것이라서 지금까지 LPS의 염증반응을 억제하는 물질을 패혈증 치료제로 개발하려고 임상시험을 시도하였으나, 모두 실패했습니다. 비록 실패했으나, 실패한 이유는 LPS의 염증을 적절하게 막지 못했기 때문이므로 LPS가 패혈증을 일으킨다는 것은 사실입니다.

일반적으로 LPS에 의한 sepsis 증상의 유도 모델은 패혈증 연구의 가장 기초 모델이며, 이 모델을 더욱 발전시켜서 다양한 동물 모델을 이용해서 실험합니다.

간경화

B형 간염이 아니라면 최근 간경화의 원인으로 LPS가 지목되고 있습니다. 장내에서 들어온 LPS에 의해서 간의 염증이 발생하고 이것이 결국 간 섬유화를 일으키고 이것을 우리는 간경화라고 합니다.
우리나라의 간경화와 간암의 주요 원인은 B형간염입니다. 하지만 많은 사람들이 이미 백신을 접종한 상황에서 이것을 예외로 한다면 최근 간경화의 주요 원인을 염증으로 보고 있습니다. 특히 비만에서 오는 염증과 장내 균총의 불균형에서 오는 염증 2가지를 모두 중요하게 생각합니다.

신장질환

Chronic kidney disease (CKD)는 신장 기능의 지속적인 저하를 나타내는 질환으로, 많은 경우 면역 체계와 관련된 염증 반응이 관여합니다.

최근 연구에서는 TLR4가 CKD 발생 및 진행에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. TLR4는 신장 내 염증 반응을 조절하는데 중요한 역할을 하며, 신장 세포의 손상 및 죽음을 유도할 수 있습니다. 또한 TLR4는 신장 섬유화를 유발할 수 있는 인자 중 하나입니다.

따라서, TLR4은 CKD 발생 및 진행에 관련된 중요한 인자 중 하나로 간주됩니다. 이에 따라 TLR4 억제제나 TLR4 신호 전달 경로를 저해하는 치료법이 CKD 치료에 대한 연구와 관심을 받고 있습니다.
신장에서의 염증 반응의 원인도 여러가지로 지목되고 있지만 DAMP와 PAMP 모두 지목되고 있으므로 이 두 가지를 모두 고려할 필요가 있다고 생각합니다.

이러한 염증의 원인은 여러가지 이지만, 최근에는 주로 장내에서의 세균총의 변화를 중심으로 해석하고 있습니다. 만약 이것이 사실이라면 장내균총의 변화에서 가장 중요한 것이 유해균의 증식이고 유해균의 상당수가 염증성-LPS를 가지고 있다는 점에서 LPS가 신장질환에 미치는 영향이 작지 않을 것이라고 생각합니다.

특히 신장의 섬유화에는 많은 염증성 세포가 관여하고 있다는 점에서 이 염증성 세포의 분포를 바꿔 줄 수 있는 물질이 신장질환에 큰 도움이 될 것입니다.

당뇨의 원인

당뇨의 원인 물질도 여러가지 이지만, 최근에는 만성염증이 당뇨의 원인으로 지목되고 있습니다.

LPS는 만성염증을 일으키는 대표적인 물질이며, LPS에 의한 신호전달 과정에서 JNK라는 전사인자는 인슐린 신호전달 과정을 방해하는 것이 인슐린 저항성의 악화에 기여한다고 생각됩니다.

참고로 LPS는 당뇨를 일으키기 이전에 같은 과정을 통해서 비만을 유발합니다. 그러므로 비만, 당뇨에 LPS가 미치는 영향이 매우 크다고 할 수 있습니다. 일부 학자들은 지방조직에서 염증성 사이토카인이 분비되는 이유의 하나로, LPS가 지용성이기 때문에 장에서 이동한 LPS가 지방조직에서 염증을 유발하기 때문이라고 해석하고 있습니다.

암의 악화에 영향을 주는 물질

장 내에서 들어온 LPS가 결국 염증을 일으켜서 암이 성장할 수 있는 조건을 만들어준다는 것은 이미 많은 사람들이 받아들이고 있는 사실입니다.

특히 LPS와 같은 염증 유발 물질은 식욕부진, 암관련 피로 등도 유발하기 때문에 암 환자에 있어서는 매우 심각한 악영향을 끼친다고 할 수 있습니다.

치매에 영향을 주는 물질

치매의 원인으로 감염가설은 최근에는 신문기사로도 널리 알려질 정도로 보편화되었습니다. 많은 논문에서 내독소(lipopolysaccharides, 이하 LPS)에 의해 유발되는 ‘LPS 신호전달)’이 알츠하이머 치료의 주요한 표적이 될 수 있다는 의견이 제시 되어 있습니다. 사실 이것은 그다지 놀라운 일은 아닌데, 오래전부터 치매를 제3형 당뇨라고 부를 정도로 당뇨와 치매가 유사한 측면이 많기 때문입니다.

관련기사 “발전 거듭하는 알츠하이머 감염 가설 연구, 더 많은 이목 끌 것”

각종 정신병과 LPS

장에서 들어오는 LPS가 뇌에 영향을 미치는 것이 단순히 치매 만은 아닙니다. 최근들어 각종 정신병에 LPS가 미치는 영향이 연구되고 있으며, 이것은 좀 더 거시적인 관점으로 마이크로바이옴이 정신병에 미치는 영향으로 확대되고 있습니다.

발열성 바이러스의 당단백질

코로나 사태에서 일부 사람들은 사이토카인의 분비가 심해져서 사망했습니다. 특이한 것은 중환자실에 들어간 사람의 상당수는 이미 바이러스가 거의 없는 상태임에도 발열이 지속되면서 사망하신 것입니다.
연구에 의하면 몇몇 바이러스 당단백질은 LPS와 마찬가지로 TLR4에 결합할 수 있는 것으로 알려져 있으며, 이것이 심한 염증을 일으킨다고 알려져 있습니다.

피로 물질

이것은 반드시 TLR4와 관련된 것은 아닐 수가 있지만 그래도 가장 대표적인 면역세포의 센서로 TLR4가 지목되기는 합니다.

피로, 특히 암환자의 피로는 염증성 사이토카인의 의한 것으로 생각됩니다. 이 염증성 사이토카인을 억제하기 위해서 많은 항염증 물질이 연구되고 있지만, 가장 좋은 방법은 염증을 유발하는 물질을 제거하는 것이라고 생각됩니다. 특이한 것은 암관련 피로증상이 있는 마우스에 BioBRB와 같이 탐식작용을 일으키는 물질을 투여하면 염증성 피로가 약 2/3 정도 개선되는 것으로 나타납니다.

암성 악액질 (특히 식욕부진)에 미치는 영향

최근에는 암성 악액질에서 식욕부진에 TLR4가 미치는 영향에 대해서 작용기전이 밝혀지고 있습니다. 이것은 TLR4의 ligand인 LPS를 빠르게 제거할 경우 악액질이 개선될 가능성 (최소한 이론적이라도)을 제시하고 있습니다.

관절염

관절염은 퇴행성 관절염인 골관절염과 류마티스 관절염이 있습니다. 이들은 모두 DAMP 즉 세포 손상 물질이 염증을 일으키는 것으로 알려져 있고, 일부 물질은 TLR4에 결합하는 것으로 알려져 있습니다.

눈의 안구건조증

눈에 염증이 발생하는 것은 흔한 일은 아닙니다. 왜냐하면 눈에 염증이 발생해서 조직이 손상당하면 회복이 어렵기 때문에 눈은 면역반응이 억제되어 있습니다. 하지만 그럼에도 불구하고 염증반응이 없는 것은 아니며, 그 염증 반응의 생기면 안구건조증 같은 문제가 발생하기도 합니다. 안구건조증의 치료 방법은 여러가지가 있겠지만, 그중 하나는 스테로이드를 짧게 사용하고 그 이후로 사이클로스포린 A를 사용하는 방법입니다. 이 방법은 사람 보다는 개에게서 먼저 개발된 방법이지만, 개와 사람의 차이는 사이클로스포린 A가 면역억제 효과가 있기 때문에 사람의 경우 투여량이 좀 낮은 편이고 그래서 더 안전합니다.

이것은 안구건조증이 염증에 의한 것임을 알 수 있습니다. 그리고 동물 모델은 주로 LPS를 사용하기도 합니다. 그러므로 안구건조증의 하나의 원인으로 그람음성균이 될 수 있습니다.

기타 자료

위에 언급하지 않은 많은 질병이 LPS 혹은 TLR4와 관련되어 있습니다. 하지만 그러한 질병 하나 하나를 언급하는 것 보다는 대표적인 질병을 언급하는 것으로 충분하다고 보이며, LPS와 TLR4와 관련된 질병을 극복하기 위한 면역소재에 대한 실험자료는 추가적으로 BioBRB 자료집으로 정리되어 있습니다.